自2019Nature第一次 有关报道乳硝化作用突显，乳酸这一个“产生废品”一跃变成了“神秘宝藏小分子式”，几乎“二十年窗下无人问津问，一次成为明星天下游戏知”。殊不解，用作三羧酸不断循环（TCA）当中物品的衣康酸（Itaconate，ITA）跟乳酸竟有相当的境地，从一会着手的“另作我用”，到当今会发现其极为重要的生物体学功用，尤其是在免疫检测自我调节研究方案业务领域。今年，编辑让你在一块掌握一些衣康酸的“今世来世”与“今世”。

01、衣康酸的会发现与发展方向

衣康酸的发展能能追述到19世际30年份（图1）。开一开端包括算作一款首要的设计结合和精细化工制造材质被熟记。1840年，芬兰史学家Gustav Crasso确保了衣康酸是顺乌头酸热分析影响的货物，相结合新排例顺乌头酸（aconitate）的用英语英文字循序，将该货物被命名为衣康酸（itaconate）。 衣康酸的成长經歷了从较早的化工操作到重构成其海洋生物技术学影响的转化成。也许近十几种年，合理家们才看到衣康酸长期存在于辅乳期间海洋生物巨噬神经元内，如果有的是种存在首要免疫力抗体调整影响的基础排泄乙酰乙酸。2014年，Michelucci等等折射出了辅乳期间海洋生物中衣康酸的海洋生物技术合并路经。自那后，大量的探索透露了衣康酸在免疫力抗体反映、基础排泄和宫颈炎症之中首要方面的首要影响，探索照射不断回落（图2）。

图1：衣康酸(ITA)研究分析事件表

（图源：Ye, Dan et al.,Trends Endocrinol Metab. 2024）

图2：PubMed衣康酸及衣康过酸突显文献资料统计表

02、衣康酸在多种病毒论述中的采用

当做TCA循环系统中的两边分解物，衣康酸自动调节分解、免役和微生物沾染之间的之间的功效与作用，为诊治免役微生物沾染性传染常见重大皮肤疾病能提供数据了取代诊治攻略 。Lampropoulou等等第一次证明怎么写静脉注射输注DMI可减小小鼠坏死时期的心梗面积计算，此以后先生发表了好几篇本文，消息了在各样微生物沾染性传染常见重大皮肤疾病的甲壳动物实体模式化中提供数据给ITA或其电学淡化衍生品物的诊治益处，以及抗虫毒和微生物沾染，以缩减斑秃、胃癌、黏胶纤维化、心囊胚移植、I/R挫伤、过胖症、骨膝风湿病、中枢神经退行性传染常见重大皮肤疾病、败血症、肠癌等(表1-2)。许多方法论探讨反复强调了探讨游戏背景ITA的矫治在不一传染常见重大皮肤疾病游戏背景下减轻微生物沾染和相应方面的问题的宽泛升值空间。除此以外，近期的方法论探讨体现了，在小鼠实体模式化中，IRG1什么是基因的缺损缩减了肺部肿瘤生長并增进了免役诊治的功效与作用。换句话说，许多出现为在临床研究环境中探究采取ITA网络信号的诊治攻略 能提供数据了另人信认的方法论基础理论。 （表源：Yang, Wenchang et al.,Cell Mol Biol Lett. 2023）

表1 衣康酸及具象化物在有差异妇科疾病绘图中的参入机制化

（表源：Yang, Wenchang et al.,Cell Mol Biol Lett. 2023）

表2 衣康酸举例在癌病中的角色

03、衣康酸的生态学分解与代谢转化

衣康酸是TCA再重复的中央化合物，由免疫检测检测細胞初次应答dna1（IRG1）编号规则的乌头酸脱羧酶（ACOD1）使顺乌头酸脱羧行成。喂奶甲壳动物細胞，通常是骨髓細胞，行成ITA为免疫检测检测細胞发应的那方面，并根据它来调低疾病。在行成ITA的細胞中，ITA被被分解转换成转换成消化吸收可凭借三歩发应使用：1ITA转成为衣康酰辅酶a，并且衣康酰辅酶a水合为百香果片酰辅酶a，末尾百香果片酰辅酶a裂解为乙酰辅酶a和甲苯酸，分别为由蜜腊酰辅酶a制作而成酶（SCS）、甲基戊烯二酰辅酶A水合酶（AUH）和百香果片酸裂解酶β亚基样（CLYBL，也叫做百香果片酰辅酶a裂解酶）崔化。我以为甲苯酸应该进去几种消化吸收途经，分为TCA再重复(图3)，但尚不看不清楚ITA被被分解转换成转换成消化吸收有无能控制疾病期间里免疫检测检测細胞細胞的电能和生态学制作而成需求量。

图3：衣康酸的产生及一样物和繁衍物

（图源：Ye, Dan et al.,Trends Endocrinol Metab. 2024） 在机构上，衣康酸都是种有效α,β-不呈现饱和状态烯烃的五碳二羧酸，它在机构接近于磷酸烯醇式异丙醇酸(PEP)、α-酮戊二酸(α-KG)、蜜腊酸、丙二酸和富马酸等其他排泄物，为其竞争激烈性减弱糖排泄时中主要酶出示机构地基，因而积极参与肿瘤细胞排泄重代码编程。衣康酸的酯化发展物，4-辛基衣康酸（4-octyl itaconate，4-OI）和衣康酸二甲酯（Dimethyl itaconate，DMI）(图3)，一般性适用在身体和身体模拟训练其生物工程制品边际效应，担心植物的根更具高的膜进行渗透性也会变，且与衣康酸生物工程制品学特点类似于，4-OI可在胞内图片转换为衣康酸，这为衣康酸的药业新产品开发出示了大量几率，也为由于衣康酸的新療法指向了目标方向。

04、衣康酸的使用靶点和使用系统

与绝大基本上数别其中基础基础排泄率物有差异 ，ITA不参与进来与电能基础基础排泄率或微生物分解涉及的基础基础排泄率途经，这反映它会关键独立的于其中基础基础排泄率推动其特点。过去的二十五年的分析得知，母乳喂养绿色神经元系中存在的ITA用作这种数字网络信号原子核，顺利通过融入和影晌有差异 靶球膳食纤维的特点来的改善器免疫系统检测症状(图4)。① ITA限制作用基础基础排泄率酶蜜腊酸脱氢酶(SDH)，形成蜜腊酸沉积，修改神经元系基础基础排泄率。② ITA极其衍微生物给予共价球膳食纤维质烷基化。KEAP1 E3泛素相连接酶的烷基化限制作用KEAP1介导的NRF2化学降解并刺激NRF2介导的氧化体现应激体现症状。③ ITA限制作用TET DNA双加氧酶，驱动会DNA甲基化，的改善器dna表达出来。④的分泌型ITA用作G球膳食纤维偶联多巴胺受体(GPCR)球膳食纤维OXGR1的激动不已剂，驱动会Ca2+数字网络信号环路。理解ITA融入对这样的球膳食纤维质的的改善器，不仅仅对ITA在免疫系统检测的改善器中的特点，况且对其隐性的制疗APP有着核心意议。

图4：衣康酸的做用靶点和做用体制

（图源：Ye, Dan et al.,Trends Endocrinol Metab. 2024）

值得一提的是，由于衣康酸含有亲电的α,β-不饱和羧基，可以接受来自潜在相互作用配偶体的电子对，因此衣康酸的一个关键机制是能够迈克尔加强不良反应（Michael addition reaction）烷基化修饰语有关的淀粉酶质的半胱氨酸残基，从而调节相应蛋白质的功能。例如，通过烷基化修饰KEAP1（Kelch like ECH associated protein 1）蛋白并激活Nrf2信号通路减轻巨噬细胞的炎症反应及氧化应激。除了KEAP1，ITA或其衍生物还可以烷基化其他蛋白质(表3)，包括功能上经过验证的ITA靶向蛋白质，如ICL 1；代谢酶GAPDH、ALDOA和LDHA；以及炎症小体蛋白 (NLRP3)、GSDMD、JAK1、TFEB和STING。

（表源：Ye, Dan et al.,Trends Endocrinol Metab. 2024）

表3 ITA举例说明发展物的效应靶点和效应缘由

05、特别学术论文讲解

学术论文一

英文怎么说题头：Itaconate is an anti-inflammatory metabolite that activates Nrf2 via alkylation of KEAP1（NATURE，Q1，2018）

常常版头：衣康酸是一种抗炎代谢物，可通过KEAP1的烷基化激活Nrf2

研究探讨项目：内源性代谢物衣康酸最近作为巨噬细胞功能的调节剂出现，但其确切的作用机制仍知之甚少。在这里，作者表明衣康酸是小鼠和人类巨噬细胞中脂多糖激活抗炎转录因子 Nrf2（也称为 NFE2L2）所必需的。作者发现衣康酸通过半胱氨酸残基的烷基化直接修饰蛋白质。衣康酸使 KEAP1 淀粉酶上的半胱氨酸残基 151、257、288、273 和 297 烷基化，使Nrf2能够增加具有抗氧化和抗炎能力的下游基因的表达。衣康酸的抗炎作用需要激活Nrf2。描述了一种新的细胞渗透性衣康酸衍生物4-辛基衣康酸的使用，它可以防止体内脂多糖诱导的致死并减少细胞因子的产生。研究表明I型干扰素可促进Irg1（也称为 Acod1）的表达和衣康酸的产生。此外，作者发现衣康酸的产生限制了I型干扰素的反应，表明涉及干扰素和衣康酸的负反馈回路。研究结果表明，衣康酸是一种重要的抗炎代谢物，它通过Nrf2发挥作用以限制炎症和调节I型干扰素。

参考文献二

英文怎么说主题：Itaconate uptake via SLC13A3 improves hepatic antibacterial innate immunity（DEVELOPMENTAL CELL，Q1，2024）

中文字幕主题词：SLC13A3介导的衣康酸胞内转运增强肝脏抗菌先天免疫

研究探讨知识：衣康酸是一种免疫调节代谢物，由炎性巨噬细胞中的线粒体酶免疫反应基因 1 (IRG1) 产生。我们最近发现了衣康酸从炎性巨噬细胞中释放的重要机制。然而，细胞外衣康酸是否被非髓系细胞吸收以发挥免疫调节功能仍不清楚。在这里，作者使用定制设计的 CRISPR 筛选来识别二羧酸转运蛋白溶质载体家族13成员3 (SLC13A3) 作为衣康酸输入者，并描述 SLC13A3 在衣康酸改善肝脏抗菌先天免疫中的作用。从功能上讲，肝脏特异性缺失 Slc13a3 会损害体内和体外肝脏抗菌先天免疫。从机制上看，衣康酸通过 SLC13A3 吸收可诱导转录因子 EB (TFEB) 依赖性溶酶体生物合成，进而改善小鼠肝细胞的抗菌先天免疫力。这些发现表明 SLC13A3 是小鼠肝细胞中衣康酸的关键输入者，将有助于开发有效的衣康酸抗菌疗法。

（图源：Chen, Chao et al.,Dev Cell. 2024）

学术论文三

英语翻译小标题：4-octyl itaconate as a metabolite derivative inhibits inflammation via alkylation of STING（Cell Reports，Q1，2023）

中文字幕关键词：4-辛基衣康酸作为代谢衍生物通过STING烷基化抑制炎症

研究探讨方面：Krebs循环衍生的代谢产物衣康酸的产生是由免疫反应基因1（IRG1）催化的，它有可能通过靶蛋白的烷基化或竞争性抑制将活化巨噬细胞中的免疫和代谢联系起来。为了支持这一点，之前的研究表明，干扰素基因刺激因子（STING）信号平台在巨噬细胞免疫中发挥枢纽作用，并对脓毒症的预后产生深远影响。有趣的是，作者发现衣康酸，一种内源性免疫调节剂，可以显著抑制STING信号的激活。此外，作为可渗透的衣康酸盐衍生物的4-辛基衣康酸（4-OI）可以使STING的半胱氨酸位点65、71、88和147烷基化，从而抑制其磷酸化。此外，衣康酸和4-OI抑制脓毒症模型中炎症因子的产生。该研究结果拓宽了对IRG1-衣康酸轴在免疫调节中的作用的认识，并强调衣康酸及其衍生物是脓毒症的潜在治疗剂。

（图源：Li, Weizhen et al.,Cell Rep. 2023）

06、拜谱总结ppt

衣康酸一直被观点是非常重要性的热食品，近两年以来的研究核实衣康酸可在哺乳期间软体动物体内的生成，是三羧酸嵌套循环的非常重要性双重性物，兼具免疫抗体力调节管控生物的内源新陈细胞代谢物小原子，关键在于受人关注公众号。衣康酸并不是饱满二元酸，具有刺激性的不饱满双键、羧基和羟基为其面临了好动催化规定性，设备构造中的亲电性α,β-不饱满羧酸设备构造对球膳食纤维上的生物半胱氨酸残基通过烷基化表达语（迈克尔暴伤发生反应），相应翻译工作后表达语被称做“衣康酸表达语（itaconation）”，以致损害球膳食纤维技能，调节管控免疫抗体力对答和新陈细胞代谢渠道，为各种急病口服药物研发团队展示新指导思想。

拜谱生物作为国内领先的多组学公司，可提供完善成熟的蛋白组学、代谢组学、转录组学等多组学产品技术服务体系，其中中医药学根本酶联免疫法靶向治疗治疗消化吸收组(QMT1000)和卡路里消化吸收靶向治疗治疗消化吸收组产品均可对衣康酸及其类似物进行靶向治疗或然参考值测试。近期，拜谱生物将推出基于化学蛋白质组学的衣康酸性反应遮盖组学产品，提供全面、精准、稳定的修饰位点信息，并结合生物信息学分析获得靶点蛋白的功能信息，敬请期待！

选取文献资料

1. Cunha da Cruz J,Machado de Castro A,Camporese Sérvulo EF. World market and biotechnological production of itaconic acid. 3 Biotech. 2018;8 (3):138. doi:10.1007/s13205-018-1151-0B4 2. Ye D,Wang P,Chen LL, et al. Itaconate in host inflammation and defense. Trends Endocrinol Metab. 2024;35 (7):586-606. doi:10.1016/j.tem.2024.02.004B1 3. Yang W,Wang Y,Tao K, et al. Metabolite itaconate in host immunoregulation and defense. Cell Mol Biol Lett. 2023;28 (1):100. doi:10.1186/s11658-023-00503-3B1 4. Liu S,Li RG,Martin JF. The cell-autonomous and non-cell-autonomous roles of the Hippo pathway in heart regeneration. J Mol Cell Cardiol. 2022;168:98-106. doi:10.1016/j.yjmcc.2022.04.018B2 5. Peace CG,O'Neill LA. The role of itaconate in host defense and inflammation. J Clin Invest. 2022;132 (2):. doi:10.1172/JCI148548B1 6. Mills EL,Ryan DG,Prag HA, et al. Itaconate is an anti-inflammatory metabolite that activates Nrf2 via alkylation of KEAP1. Nature. 2018;556 (7699):113-117. doi:10.1038/nature25986Mills EL,Ryan DG,Prag HA, et al. Itaconate is an anti-inflammatory metabolite that activates Nrf2 via alkylation of KEAP1. Nature. 2018;556 (7699):113-117. doi:10.1038/nature25986B1 7. Chen C,Liu C,Sun P, et al. Itaconate uptake via SLC13A3 improves hepatic antibacterial innate immunity. Dev Cell. 2024;59 (21):2807-2817.e8. doi:10.1016/j.devcel.2024.07.011B1 8. Li W,Li Y,Kang J, et al. 4-octyl itaconate as a metabolite derivative inhibits inflammation via alkylation of STING. Cell Rep. 2023;42 (3):112145. doi:10.1016/j.celrep.2023.112145