心肌黏胶玻璃纤维化是众所小心肝疫情不恰当的继发性的关键点情况，现下缺失随时面向成黏胶玻璃纤维组织的特效软件冶疗。

近日，南京医科大学季勇教授等人在Circulation发表题为“S-Nitrosylation of Pyruvate Kinase Isoform 2 Drives Cardiac Fibrosis by Promoting Mitochondrial Fission”的研究文章，不光证明了心肌黏胶纤维化的不一样能够引起病发的原则，还看见了了款已将建肿瘤药物的新的用途，为此困境造成了的提升性解决处理设计方案。

理论研究结论

01、重要靶点

SNO-PKM2在心肌化学纤维化中特异形增高

研究通过S-亚硝基化掩盖球氨基酸组学分析，从横向主动脉缩窄（TAC）小鼠、自发性高血压大鼠心脏组织中，鉴定出54个共同S-亚硝基化蛋白，其中PKM2因仅高形容于CFs、心肌组织中未查测到，是核心内容探索文本。验证显示，心衰患者心肌组织中SNO-PKM2水平显著高于非心衰供体；TAC小鼠、血管紧张素II（Ang II）刺激的CFs中，SNO-PKM2均明显升高，NO供体可直接诱导其升高，抗坏血酸能逆转该效应，确认NO是遮盖语渠道。此看到首个明显SNO-PKM2是心肌纤维板化的特情人遮盖语淀粉酶，为机制化探索重设价值体系靶点。

图1 SNO-PKM2在核心纤维素化步骤中偏高

02、淡化位点

Cys49和Cys326是最为关键的系统位点

进行高效液相色谱-并接质谱概述，脱贫评定PKM2的半胱氨酸49（Cys49）和326（Cys326）为SNO遮盖重中之重位点。模块查验表示，潜移默化内源性PKM2后，进行展现Cys49/326S双突变性体（MUT）可完全性阻绝AngII促进的SNO-PKM2增加，并遏制CFs修改密码符号物α-SMA展现，且不不良影响基线感觉下PKM2的四聚化和酶吸附性。

图2 PKM2的S-亚硝基化再次发生在Cys49/326位点

03作用作用

SNO-PKM2限制PKM2灵活性驱动安装CFs激活卡

设计了解屏幕上显示Cys49和Cys326坐落于PKM2崔化设计域，突显后间接减小PKM2酶渗透性，破环其高渗透性四聚体设计（双变异体可回到）。工作上，SNO-PKM2进行仰制PKM2，加剧糖酵解不畅、磷酸戊糖方式修改密码的消化吸收重编写程序，一并以至于线粒体耗氧率减小、ROS提高、膜电极电位损失，然后驱动CFs增值及向肌成纤维棉体细胞变化。心衰自身心肌组织机构中PK酶渗透性不错高出供体，印证了这些工作转换。

图3 SNO-PKM2提高网站心脏，十分重要成氯纶组织上皮细胞向肌成氯纶组织上皮细胞多样性

04、碳原子新机制

GSN依懒条件驱使线粒体过度的分列

在免疫系统共悠长岁月中紧密相综合质谱定性分析，淘汰出与PKM2上下级目的的凝溶胶核蛋白质（GSN）为核心理念河流下游团伙。进行实验证明，AngII有趣后，PKM2与GSN紧密相综合减低，GSN与原因有关核蛋白质1（DRP1）紧密相综合资料。体制上，SNO-PKM2在大大减少PKM2四聚化，缓解压力GSN，促使DRP1-S616位点磷硝化作用及线粒体轉運，带来线粒体过重裂变，终极激发CFs。敲低GSN或促使CaMKII可恰恰能阻隔该具体步骤，大逆转纤维材料化表型。

图4 SNO-PKM2以凝溶胶血清依赖于性方法介导DRP1的线粒体转位

5、里面验证通过

PKM2敲除增多合成纤维化，变异体可打败

引入CFs特喜欢的人PKM2情况性敲除（cKO）小鼠，TAC开刀后看到：cKO小鼠心血管内缩/舒张的功能退化（EF、FS缩减，E/E’提高），心肌肥大、胶原积累相关系数新增，声明CFs中PKM2损坏更重玻璃纤维化。向cKO小鼠转染SNO抗拒型PKM2双转变体后，上述内容病理报告表型均相关系数对抗，而转染野山型PKM2没有此郊果，同一时间心肌组织机构中SNO-PKM2级别、线粒体裂开成度恢愎一切正常。

图5 SNO-PKM2可成脂TAC小鼠发现二尖瓣肥大和二尖瓣人造纤维化

06、医治发展潜力

mitapivat分子量依赖感性克服黏胶纤维化

身体實驗操作出现，mitapivat含水量依靠性上升PKM2灵活性，变低合成玻纤化符号物展示；胃中實驗操作中，TAC小鼠寄予mitapivat（10/50mg/kg，每日一 1次）后，心肌的功能、心肌肥大及合成玻纤化均正相关改变（P<0.0001），高含水量导致EF、FS更加接近正确标准。另外，mitapivat具有特征有效防范（TAC后会给药）和诊疗（TAC后2周给药）效应，且无明显的肝肺肾副效应。

图6 mitapivat预净化处理减少了TAC诱惑的心肌钎维化和心血哀竭

篇文章个人心得体会

本调查时需体现了“NO-iNOS-SNO-PKM2（Cys49/326）-GSN-DRP1-线粒体瓦解-心肌人造玻璃棉纤维化”的齐全体制：PKM2的Cys49和Cys326位点亚水解酸化表达，采用仰制其抗逆性与四聚化、干扰信号GSN相互间影响，推动DRP1介导的线粒体过分瓦解，终结成功促活CFs。PKM2成功促活剂（针对是mitapivat）可抑制此病理径路，效果可以缓解人造玻璃棉纤维化。mitapivat已将建临床药学探究软件，安全管理性明晰，有希望短时间深入推进至心肌人造玻璃棉纤维化临床药学探究调查，为哪一短缺靶向药物的治疗的传染性疾病展示 新原则。

拜谱总结

该论述内容中第一次阐明SNO-PKM2（Cys49/326位点）顺利能够 GSN-DRP1信号通道安装驱动线粒体过量裂变，既定提高开通心肌成棉食物植物纤维组织出现心肌棉食物植物纤维化；FDA将建药剂mitapivat可顺利能够 提高开通PKM2传导该信号通道，为心肌棉食物植物纤维化供应新冶疗原则。

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参阅论文

Luo S, Ye D, Zhang Y, et al. S-Nitrosylation of Pyruvate Kinase Isoform 2 Drives Cardiac Fibrosis by Promoting Mitochondrial Fission. Circulation. 2025.